Sistema de Evaluación Toxicológica del NHDC
Conclusiones de la evaluación de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA)
La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) es una de las organizaciones más autorizadas para evaluar la seguridad del polvo de neohesperidina dihidrocalcona. El Panel de Aditivos y Aromas Alimentarios de la EFSA (Panel FAF) y el Panel de Aditivos y Productos para Piensos (Panel FEEDAP) han realizado evaluaciones sistemáticas del NHDC como aditivo alimentario y aditivo para piensos, respectivamente.
• Uso como aditivo alimentario (E 959)
En 2022, el Panel FAF de la EFSA completó una reevaluación del NHDC como edulcorante (E 959). La evaluación se basó en un estudio de toxicidad en ratas de 13-semanas (Lina et al., 1990). No se observaron efectos adversos toxicológicamente significativos en el grupo de dosis más alta-(4000 mg/kg pc/día). Sobre la base de estos hallazgos, el Panel de la FAF estableció una ingesta diaria aceptable (IDA) de 20 mg/kg de neohesperidina dihidrocalcona en polvo pc/día. Este valor se calculó utilizando 4000 mg/kg de peso corporal/día como punto de referencia. Se aplicó un factor de incertidumbre entre especies e intraespecies de 100 veces y un factor de extrapolación de 2 veces para los efectos subcrónicos a crónicos.
El Comité Mixto de Expertos de la FAO y la OMS en Aditivos Alimentarios (JECFA) evaluó el mismo estudio en 2012. Identificó un nivel no-observado-efecto adverso-(NOAEL) de 760 mg/kg de neohesperidina dihidrocalcona en polvo pc/día del grupo de dosis media-. La diferencia entre las dos evaluaciones se debió principalmente a diferentes interpretaciones de la relevancia toxicológica de los cambios observados en el grupo de dosis alta-. Estos cambios incluyeron reducción del peso corporal, niveles elevados de fosfatasa alcalina en plasma y aumento de las concentraciones de bilirrubina.
• Uso como aditivo alimentario
El polvo de neohesperidina dihidrocalcona ha sido autorizado en la Unión Europea como aditivo sensorial para piensos en la categoría de aromatizantes. Está aprobado para su uso en piensos para lechones, cerdos de engorde, terneros, ovejas, peces y perros.
En 2025, el Panel FEEDAP de la EFSA completó una evaluación de autorización actualizada del NHDC. El panel concluyó que la neohesperidina dihidrocalcona NHDC sigue siendo segura para las especies animales objetivo, los consumidores y el medio ambiente. También se descubrió que NHDC no-irrita la piel y los ojos y no es un sensibilizador de la piel. La concentración máxima autorizada es de 35 mg/kg de pienso completo.
Evaluación de genotoxicidad
La genotoxicidad es un indicador clave en las evaluaciones de seguridad de los aditivos alimentarios. En su evaluación FGE.420, la EFSA concluyó que el polvo de neohesperidina dihidrocalcona y sus análogos estructurales no plantean problemas de genotoxicidad. Esta conclusión se basó en una revisión exhaustiva de los datos de mutagenicidad del NHDC y flavonoides relacionados.
El JECFA llegó a una conclusión similar. Informó que el NHDC mostró resultados negativos en varios estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo.
Metabolismo y excreción
La vía metabólica del polvo de neohesperidina dihidrocalcona se ha caracterizado claramente. Según los informes de evaluación de la EFSA, el NHDC se metaboliza y excreta rápidamente en los mamíferos. No se acumula en los tejidos.
Los estudios en animales acuáticos, incluidos los peces, han demostrado patrones metabólicos similares. NHDC sigue vías comparables a las observadas en mamíferos y no se acumula en tejidos comestibles. Por lo tanto, no se espera que su uso como aditivo alimentario aumente significativamente la exposición del consumidor.
La hesperetina dihidrocalcona, la forma aglicona de la neohesperidina dihidrocalcona NHDC, sigue un destino metabólico similar in vivo. Se metaboliza únicamente en productos inofensivos.
Últimos avances en investigaciones de seguridad
Estudio de citotoxicidad
Un estudio publicado en Food Bioscience en marzo de 2026 evaluó sistemáticamente la seguridad celular de las NHDC in vitro. El estudio utilizó la línea celular de carcinoma hepatocelular humano Hep3B y células endoteliales de la vena umbilical humana HUVEC como modelos para evaluar los efectos citotóxicos de las NHDC. Los hallazgos clave incluyeron:
• Efectos sobre las células sanas:
En el modelo HUVEC, el polvo de neohesperidina dihidrocalcona provocó solo una citotoxicidad leve. No se observaron signos típicos de apoptosis. Estos signos incluyen pérdida del potencial de membrana mitocondrial y cambios en la morfología nuclear. Los resultados sugieren que los NHDC tienen baja toxicidad para las células humanas normales dentro del rango de concentración probado.
• Efectos sobre las células cancerosas:
La neohesperidina dihidrocalcona NHDC no mostró actividad anticancerígena significativa contra las células de carcinoma hepatocelular Hep3B. A la concentración más alta probada (300 ug/ml), la tasa de inhibición fue solo del 25,47 %. Esto no alcanzó el umbral del 50% de inhibición (IC50). El estudio concluyó que los NHDC no tienen una actividad anticancerígena significativa, pero muestran una baja toxicidad para las células sanas. Los autores afirmaron que "el NHDC parece ser un compuesto seguro que carece de una fuerte actividad anticancerígena".
• Regulación de la migración celular:
Los estudios encontraron que el polvo de neohesperidina dihidrocalcona reducía significativamente la capacidad de migración de las células HUVEC. Esto sugiere que su actividad biológica puede involucrar vías no-apoptóticas relacionadas con el movimiento celular. La importancia toxicológica de este hallazgo aún no está clara. Sin embargo, este efecto no ha sido clasificado como adverso.
Discusión de los cambios en los niveles de hormona tiroidea
En un estudio de toxicidad de 90 días de hesperidina dihidrocalcona, una aglicona de NHDC, se observaron cambios en los niveles de hormona tiroidea en todos los grupos de dosis evaluados (100–1000 mg/kg pc/día). El Panel FAF de la EFSA evaluó cuidadosamente estos hallazgos. El panel concluyó que los cambios hormonales no iban acompañados de signos de hipotiroidismo. No se observaron cambios histopatológicos ni síntomas clínicos. Por tanto, estos efectos hormonales no se consideraron adversos. Esta conclusión es importante para comprender la seguridad endocrina del polvo de neohesperidina dihidrocalcona y compuestos relacionados.
Toxicidad del desarrollo embrionario
No se observó toxicidad materna o fetal en estudios de toxicidad del desarrollo prenatal. Estos hallazgos indican que el polvo de neohesperidina dihidrocalcona no presenta un riesgo detectable para el desarrollo fetal en condiciones de exposición durante el embarazo. Esto respalda el perfil general de seguridad de NHDC en la población general.
Evaluación de la exposición y límites de seguridad
Evaluación de exposición para uso alimentario
La EFSA utilizó la técnica de exposición a porciones añadidas (APET) y la técnica de exposición a porciones únicas (SPET) en su evaluación FGE.420 para estimar la exposición dietética al polvo de neohesperidina dihidrocalcona y sustancias relacionadas. Sobre la base de un punto de referencia de 1000 mg/kg de peso corporal/día, el margen de exposición (MOE) tanto para adultos como para niños estaba dentro de un rango aceptable. Esto indica que el nivel de exposición en condiciones de uso reales está muy por debajo de la dosis dañina.
Para la hesperidina dihidrocalcona, el JECFA calculó un MOE de 15 000. Este cálculo se basó en un NOAEL de 750 mg/kg de peso corporal/día para la sustancia estructuralmente relacionada NHDC y una exposición dietética estimada de 3000 ug/día utilizando SPET. Este valor es mucho más alto que el umbral de seguridad generalmente aceptado de 100.
Evaluación de exposición para uso alimentario
Para aplicaciones en piensos, el Panel FEEDAP de la EFSA confirmó que el uso autorizado de NHDC en piensos animales no genera una exposición significativa adicional para los consumidores. Esta conclusión se basa en dos factores. En primer lugar, los animales excretan rápidamente el polvo de neohesperidina dihidrocalcona. En segundo lugar, el NHDC no se acumula en los tejidos comestibles de los animales acuáticos.
Conclusión:
El polvo de neohesperidina dihidrocalcona es un edulcorante y modificador del sabor que ha sido objeto de décadas de investigación toxicológica y evaluación regulatoria. No hay evidencia de que la neohesperidina dihidrocalcona NHDC cause genotoxicidad, mutagenicidad o carcinogenicidad. No-irrita la piel y los ojos y muestra una toxicidad extremadamente baja en las células sanas. La EFSA ha establecido una ingesta diaria admisible (IDA) de 20 mg/kg de peso corporal/día y una concentración máxima autorizada de 35 mg/kg para aplicaciones en piensos. Estudios recientes publicados en 2026 respaldan aún más su perfil de seguridad favorable.
NHDC ha sido aprobado para su uso en aplicaciones de alimentos, piensos y farmacéuticas en varios países y regiones. La información publicada por la Comisión Nacional de Salud de China sobre sus solicitudes en 2025 muestra que el proceso regulatorio para NHDC avanza de manera constante.
Guanjie Biotech es un proveedor profesional de neohesperidina dihidrocalcona. La empresa ofrece productos NHDC que cumplen con las normas a clientes globales a través de estrictos sistemas de control de calidad y estándares de cumplimiento internacionales. En condiciones de uso aprobadas, el polvo de neohesperidina dihidrocalcona tiene un perfil de seguridad bien-establecido y puede considerarse una opción de ingrediente compatible para el desarrollo de formulaciones.
Referencias:
[1] Panel FEEDAP de la EFSA (2011). Opinión científica sobre la seguridad y eficacia de la neohesperidina dihidrocalcona como aditivo alimentario para lechones, cerdos de engorde, terneros, ovinos, peces y perros.
[2] Panel FEEDAP de la EFSA (2014). Declaración sobre la seguridad de la neohesperidina dihidrocalcona para peces.
[3] Panel FAF de la EFSA (2022). Re-evaluación de la neohesperidina dihidrocalcona (E 959) como aditivo alimentario.
[4] Panel FEEDAP de la EFSA (2025). Evaluación del aditivo alimentario neohesperidina dihidrocalcona (2b959) para lechones, cerdos de engorde, terneros, ovinos, peces y perros para la renovación de su autorización. Revista EFSA, 23(10): e9681.
[5] Panel FAF de la EFSA (2024). Evaluación del grupo aromatizante 420 (FGE.420): Hesperetina dihidrocalcona. Revista EFSA, 22(12): e9091.
[6] La neohesperidina dihidrocalcona no muestra ningún efecto anticancerígeno significativo en las células Hep3B, pero demuestra un perfil de seguridad favorable debido a la baja toxicidad en las células HUVEC y Artemia salina. Biociencia de los alimentos, 2026, 108736.
[7] Wei Jing, Song Ruolan, Chen Xiang, et al. Avances de la investigación sobre los efectos farmacológicos de la neometilhesperidina dihidrocalcona y sus precursores sintéticos [J]. Tecnología de la industria alimentaria, 2022, 43(23): 436-449.
[8] JECFA (2012, 2021, 2022). Especificaciones para sustancias aromatizantes.
[9] Plataforma de Servicios Gubernamentales de la Comisión Nacional de Salud. Anuncio de Aceptación de Nuevas Variedades de Aditivos Alimentarios (26 de noviembre de 2025; 12 de diciembre de 2025).
